광우병(변종 CJD) 논란에 대한 이해를 돕기위해

 

크로이츠펠트-야콥병(CJD) 및 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)<인간광우병>

사람의 전파성해면양뇌병증   /   국내 발생 현황   /   병원체 특성     크로이츠펠트-야콥병의 임상 소견   /   변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)의 임상 소견

[사람의 전파성해면양뇌병증]   크로이츠펠트-야콥병은 사람의 '전파성 해면양 뇌병증'(transmissible spongiform encephalopathy, TSE)의 한 형태이다. 사람의 TSE로는, 현재까지 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease, 이하 CJD), 게르스트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군(Gerstmann-Strusler-Scheinker syndrome, GSS), 가족성 치명성 불면증(familial fatal insomnia, FFI) 및 쿠루가 보고되었다(표 1). CJD는 다시 산발성(sporadic, 이하 sCJD), 가족성(Familial, 이하 fCJD) 및 의인성(iatrogenic, 이하 iCJD)으로 나뉘어지고 최근 보고된 변종 CJD (vCJD)가 있다.   산발성 CJD는 전체 CJD의 85-90%를 차지하며 풍토병적 질환으로 일반 인구 중 자연적인 돌연변이에 의하여 발생하는 것으로 추정되고 있다. 가족성 CJD, GSS 및 FFI는 유전적인 질환으로 유전적 소인에 따라 발병한다.   의인성 CJD와 쿠루는 감염된 조직의 접종 혹은 섭취에 의해 후천적으로 발생하는 질환으로 이 중 의인성 CJD는 감염된 조직, 각막 이식 혹은 감염자 뇌에서 추출된 호르몬의 주입 등에 의하여, 쿠루는 발병한 사람의 시신 처리과정의 오염 및 식인 습관에 의하여 전파된다.   변종 CJD는 1996년 영국에서 최초로 보고되었고 2001년 5월까지 영국에서만 100명이 발생하였다. 영국 이외에서는 아일랜드 1명, 프랑스에서 3명이 발생하였을 뿐이다. 아일랜드의 1명은 영국에 살았던 적이 있다.   즉, 변종 CJD는 영국 이외에는 프랑스에서만 발생한 것으로 볼 수 있다. 이들 나라는 모두 BSE가 많이 발생한 국가이기도 하다. 변종 CJD는 병리학적으로 TSE와 비슷한 해면양 뇌병증을 보이나 임상적, 역학적 양상이 CJD와 다르며 병리조직학적 소견도 산발성 CJD와 달라 별도의 질환으로 분류하고 있다.     표 1. 인간에서의 TSE   관련 기관 처음 보고된 해 발생 원인 크로이츠펠트-야콥병 (CJD)            산발성 (85-90%)        1921              가족성 (5-10%)        1924              의인성 (<5%)        1974              변종 (vCJD)        1996   게르스트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군 (GSS)        1936   쿠루        1957   치명적 가족성 불면증 (FFI)            가족성        1986              산발성        1999     CJD는 세계적으로 인종, 문화, 경제적 수준 등에 무관하게 일정한 수준으로 발병하며 발생률은 백만 명당 0.5-1명의 수준이다. 1990년대 중반 이후 발생이 증가하는 경향을 보이지만 BSE의 보고 이후 진단 노력이 증가되면서 얻어진 결과로 보는 것이 더 타당하다. 각국의 CJD 발생률은 양의 scrapie의 존재 여부 및 발생률과 무관하며 양고기 섭식 여부와도 무관하게 일정하다. 따라서 역학적으로는 양의 scrapie는 인간의 CJD와는 무관한 것으로 보인다.   vCJD는 BSE로부터 유래되었다고 생각하는데 그 근거로는 첫째, 역학적으로 두 질환의 시간적-공간적 분포가 두 질환의 연관성을 강하게 시사한다. 즉, BSE가 가장 절정에 달한 1990년대 중반에 vCJD가 처음으로 보고되었으며 이전에는 동일한 질환이 보고된 적이 없다.   또 현재까지 vCJD는 BSE가 가장 많이 발생한 영국에서 주로 발생하였고 나머지 3례도 BSE가 발생하며 인접한 프랑스와 아일랜드에서만 발생하였다.   뿐만 아니라 다른 나라들의 경우에는 수백 건의 CJD 환자의 조직시료를 동일한 기관에서 동일한 방법으로 검사하고 있으나 아직도 vCJD로 밝혀진 예는 없다는 점이다.   둘째, BSE 병원체는 실험적으로 macaques 원숭이에게 전파되며 vCJD와 유사한 PrP반을 생성한다.   셋째, vCJD의 PrP 단백질의 당화 양상이 생쥐, 고양이, 원숭이 등에서 모두 유사하다.   넷째, 생쥐에게 실험적으로 vCJD와 BSE에 감염된 조직을 주입한 결과 감염된 생쥐에서 발견된 프리온 단백질은 vCJD 및 BSE와 동일하였다. 사람에서 유전성 및 산발성으로 발생한 예를 제외한 TSE (iCJD, kuru, vCJD)는 역학적 및 임상적으로 몇 가지 특징이 있다(표 2). 우선, 질병의 잠복기와 임상 증상이 감염 경로에 따라 크게 다르다는 점이다.   중추신경계로 직접 주입되어 감염된 경우에는 잠복기는 대체로 짧아 수년 정도이나 혈행성 혹은 경구 감염의 경우에는 잠복기가 평균 12년 이상으로 매우 길다.   임상 증상도 중심성 감염에 비하여 말초성 감염은 최초 발현 증상이 sCJD의 특징적인 전반적인 정신 황폐 혹은 치매증상 보다는 소뇌증상 등으로 국소화 되는 경향이 있다. vCJD는 임상적 역학적 특징을 기준으로 볼 때 쿠루와 매우 유사하다.   또 vCJD는 현재까지 잠복기가 정확히 알려져 있지 않으며 환자 발생이 매년 20명 정도이며 점차 증가하는 경향을 보인다. vCJD는 말초성 감염으로 발생하는 의인성 CJD 환자와 쿠루의 경우에 비추어 볼 때 평균 잠복기가 최소 10년 이상으로 추정되며 30-40년에 달할 수도 있다. TSE는 각 질환별로 PRNP 유전자의 다형성의 형태가 매우 특징적이다. 의인성 CJD 일부를 제외한 각 질환에서 129번 코돈(codon 129)의 메치오닌(methionine) 동종접합체(MM)를 취하는 경우가 methionine-valine 이종접합체(MV)나 valine 동종접합체(VV)에 비하여 현저히 높은 감수성을 보임을 알 수 있다.   특히 vCJD는 현재까지 발견된 모든 환자가 예외 없이 MM 동종접합체이며 MM 동종접합체인 개체가 감수성이 높고 잠복기도 짧다. 따라서 앞으로 발생하는 환자들은 MM 동종접합체 이외의 환자도 발생할 가능성이 높다고 보인다.   표 2. 인간의 후천성 TSE의 역학적, 임상적 양상       산발성 의인성 변종 쿠루 중심성  말초성   전파경로 - 중추신경내 직접 주입 (장기이식,수술) 혈행성 (호르몬) 경구 기타 경구, 결막, 점막, 손상된 피부 발병시평균연령(세) 60±9 (16-82)     28 (14-53) 25-30 (4.5- ) 평균잠복기 - 18-42개월 (16-84) 12-13년 (4-30) ? (<5-?) 12년 (<1-40) 유전자형 (PRNP codon 129 genotype) MM 73% (39%)VV15% (11%) VV 50%(영), (미) MM 100%(프랑스) MM 100% MM 우세 임상적 양상         이환기간 7.3±7.6개월 (1-50)   12개월 (7.5-22.5) 4-24개월 발병시 주증상 정신 황폐 100% 소뇌증상 22% 두통 22% 치매 100% 소뇌증상 22% 소뇌증상 100% 안/동안증상 17% 두통 15% 정신증상 65% 감각이상 20% 정신황폐 17% 소뇌 증상 뇌파소견(주기적 예파) 78% 6%   0% 0% MRI 소견 (양측성 시상베게 고신호강도) 0% - - 77% -     [국내 발생 현황]   국내에서는 아직 vCJD의 보고가 없으며 BSE를 비롯한 동물의 TSE도 보고된 바 없다. 우리 나라에서는 영국에서 vCJD가 처음으로 보고된 1996년과 2000년 11월에 두 차례에 걸쳐 질병관리본부에서 전국의 모든 신경과 수련병원을 대상으로 표본감시를 시행한 결과 1980년 1명, 1990년부터 2000년 사이에 46명 등 총 47명의 환자가 있는 것으로 보고되었다(그림 1).   2001년부터 크로이츠펠트-야콥병에 대하여 신경과 전문의가있는 68개 병원을 중심으로 표본감시를 운영한 이후 2001년에 5명 (산발성 크로이츠펠트-야콥병 4명, 아형 미분류 1명)이 보고되었다.   [크로이츠펠트-야콥병의 최근 25년간 연도별 발생 추세] 영국과 일본의 경우 점차 늘어나는 추세를 보이고 있으나 이는 최근 들어 이 병에 대한 관심의 증가와 진단율의 증가에 기인한 것으로 보인다. 한국의 경우 영국 및 일본에 비하여 발생자의 절대 수가 매우 적게 보고되고 있다.     [병원체 특성]   프리온(prion)은 1982년 프루시너(Stanley B. Prusiner)에 의해서 감염성을 가지는 단백질 (proteinaceous infectious particle)이라는 의미로 처음 제시된 용어로써, 사람을 포함한 여러 포유동물의 중추신경계에 나타나는 일단의 신경변성질환(neurodegenerative disease)인 전염성 해면상 뇌병증 또는 프리온 질환(prion disease)의 감염체로 알려져 있다.   이러한 프리온 질환에서는 다양한 신경 증상의 발현과 신경세포의 소실(neuronal cell loss), 성상교세포증(astrogliosis), 뇌실질의 공포화(vacuolation) 및 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 형성 등 특징적인 중추신경계의 신경병리학적 병변이 나타난다(그림 1).       [프리온 질환을 유발한 실험동물의 신경병리학적 관찰] A : 공포화(?), 해마(hippocampus), 헤마톡실린 에오신 염색 B : 성상교세포증(↙), 시상(thalamus), GFAP(glial fibrillary acidic protein: 성상교세포 특이 단백질)에 대한 면역조직화학 염색 C : 아밀로이드 플라크 및 신경교세포에서 관찰되는 병원성 프리온 단백(PrPSc: ↙), 대뇌피질(cerebral cortex), 단백분해효소(proteinase K) 처리 후 프리온 단백 특이 항체로 면역조직화학염색, D : 아밀로이드 플라크(↙), 뇌량(corpus callosum), Bodian Plus PAS 염색. 오랫동안 바이러스가 프리온 질환의 병원체로 의심되어 왔으나, 1967년 알퍼(Tikvah Alper)는 스크래피의 병원체가 DNA나 RNA 같은 핵산이 없이 증식된다고 주장하였으며, 1982년 프루시너(Stanley B. Prusiner)가 이를 더욱 발전시켜 프리온 가설을 주창하였고 1997년 노벨상을 수상함으로써 프리온 가설이 널리 인정받게 되었다. 프리온 질환은 다른 바이러스성 질환과는 현저하게 구분되는 다음과 같은 특징이 있다. ① 수개월에서 수년에 이르는 매우 긴 잠복기를 가지고 있으며, ② 중추신경계에만 국한되어 특징적인 신경병리학적 병변인 공포화가 관찰되며, ③ 염증반응 및 질병 특이적인 면역반응이 전혀 나타나지 않으며, ④ 일단 증세가 발현되면 100% 사망하는 치명적인 전개를 나타낸다. 또한 프리온 질환은 전염성 질환임에도 불구하고 전자현미경에서 바이러스의 일반적인 구조를 갖는 병원체가 전혀 발견되지 않고, 바이러스를 불활성화시킬 수 있는 일반적인 물리적 및 화학적 처리(고온·고압멸균, 포르말린, 방사선 조사, 핵산분해효소, 단백질 변성 화학물질 등)에 의해서도 전혀 감염력이 소실되지 않을 뿐 아니라 유전 정보를 가지는 핵산도 발견되지 않고 있는 등 일반적인 미생물이 아닌 전혀 새로운 특징을 가진 병원체로 생각된다.   특히 인간에서 발생하는 프리온 질환은 산발성(sporadic), 가족성 또는 유전성(familial 또는 hereditary) 및 감염성(infectious) 등 서로 연관이 없어 보이는 세 가지 서로 다른 경로에 의해서 같은 질환이 유발되는 매우 특이한 특성을 나타낸다.   현재까지 프리온 질환의 원인체는 아직 명확히 밝혀지지 않았으며, 바이러스(virus), 바이리노(virino) 및 프리온(prion) 가설이 제기되고 있지만 그 중 프리온 가설이 가장 폭넓게 받아들여지고 있다.   [크로이츠펠트-야콥병의 임상 소견]   가. CJD의 전구 증상들 - CJD 환자의 약 25%는 특징적인 임상 증상이 나타나기 수 주 또는 수개월 전부터 전구 증상으로 분류되는 비특이적 증상들을 보이게 된다. 원인 모를 허약감, 수면 습관의 변화, 병적 식욕 항진증, 또는 식욕감퇴 등의 식욕 변화, 체중 감소, 성욕 감퇴와 같은 비특이적 증상들이 포함되며, 집중력 감소, 기억력 감퇴, 문제해결 능력의 감소 등을 호소하기도 한다.   또 무감동증, 편집증, 부적절한 행동이나 반응 등과 같은 행동 변화를 보이거나, 일시적인 시간 및 장소의 혼동, 환각, 감정 장애 등을 보이기도 한다. - 특징적인 임상 증상들이 나타나가 전에 보일 수 있는 신체 증상으로는 복시, 시력불선명, 시야왜곡, 시야장애, 시각 실인증(visual agnosias) 등과 같은 시각 증상과 두통, 현훈증, 균형장애, 수족의 감각장애 등도 드물지 않게 나타난다. 나. 주요 증상 - 대부분의 CJD환자들은 서서히 시작하여 수주 내지 수개월에 걸쳐 점차 진행하는 신경학적 증상들을 보이지만, 일부 환자들은 증상이 갑자기 나타나거나 불과 며칠만에 증상이 급속하게 진행하는 경우를 보이기도 하는데, 후자의 경우 초기 진단에 많은 혼동이 있게 된다. - 아급성의 진행성 치매(subacute progressive dementia), 근경련(myoclonus), 특징적인 주기성 뇌파 소견(typical periodic complexes on the EEG), 정상 척수액 소견(normal cerebrospinal fluid)이 CJD의 주요 4가지 임상 소견이다.   기억력과 공간 지남력의 장애가 점차 심해지면서, 우울증이나 감정 장애를 포함하는 행동 장애로 병원을 찾게 되는 것이 전형적인 경우라 할 수 있다. 인지 장애는 인지 기능의 각 부분에서 전반적으로 나타난다.   운동 실조(ataxia)의 증상은 첫 진찰 시에는 약 삼분의 일 환자에게서 나타나나, 결국은 환자의 70%에서 관찰할 수 있는데, 보행 실조증, 현훈증, 안구 진탕 등이 가장 흔하게 관찰되나, 팔, 다리의 운동 실조증, 진전증, 구음장애 등의 소뇌 기능장애들도 나타날 수 있다.   시야장애, 시지각 이상증, Balint 증후군, 환시, 여러 가지의 핵상 안구 운동장애 등도 보고되고 있다. 근경련, 특히 외부 자극에 대해 반사적으로 나타나는 근경련은 환자의 4분의 3에서 나타나나 CJD의 초기에는 잘 나타나지 않는다.   경련(seizure)은 드물게 나타나며, 병이 많이 진행된 말기에 주로 나타난다. 추체외로와 추체로의 이상 증상들도 사망 전까지 환자의 반 이상에서 나타나며, 하부운동신경 장애는 CJD 발생 시에는 약 1%에서 나타나지만, 결국은 10% 정도의 환자에게서 관찰된다.   또 드물지만 두통이나 동통 또는 감각 장애 등을 처음에 호소하기도 한다. CJD환자들 중에는 피질성맹(cortical blindness)와 시각적 실인증를 주요 증상으로 하는 경우(Heidenhain 이형)와 현저한 소뇌성 운동실조를 보이면서 인지 장애는 상대적으로 심하지 않은 형태로 나타나는 경우, 이상 운동증이나 현저한 추체외로 소견 등을 주 증상으로 하는 경우도 있는데, 이런 경우 뇌졸중, 경련성 질환, 하부운동원 질환, 자율신경 기능장애, 핵상 안구 운동 장애 등과 혼동될 수도 있다. 다. 임상 경과 - CJD의 임상 경과는 크게 3가지로 나눌 수 있다. 처음에는 인지 장애와 행동 장애가 어느 정도 안정적으로유지되면서 서서히 진행하다가 갑작스럽게 나빠지는 것이 첫 번째 형태이고, 안정적인 기간 없이 지속적으로 또는 계단식으로 계속 진행되는 경우가 두 번째 형태이며, 수개월에 걸쳐 급속히 나빠지다가 나중에 진행 속도가 느린 기간이 오는 것이 세 번째 형태이다. 거의 모든 환자는 발병 후 일 년 이내에 사망하게 된다.     [변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)의 임상 소견]   변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)의 경우는 대부분이 영국을 중심으로 환자가 발생하였고, 이 환자들의 자료가 분석되었다. 현재까지 발병되어 확진 된 환자가 많지 않기 때문에 vCJD환자의 임상 소견은 현재까지 확진 된 환자들에 대한 임상 자료를 중심으로 한다. 가. 초기의 정신 증상 - 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)환자의 경우에는 CJD환자들과는 달리 우울증, 불안감, 정신위축, 초조감, 공격적 성향, 무감동증 등과 같은 정신 증상이 초기부터 나타나서 지속적으로 나타난다.   이러한 정신 증상이 없었던 vCJD환자들도 신경학적 증상이나 징후가 나타나기 전, 수개월 동안 감정의 불안정(emotional lability)을 보였다. 대부분의 환자들은 이러한 정신 증상을 보일 때부터 이미 인지 장애를 나타내고는 있었지만 대개의 경우 정신과를 먼저 찾았고, 일부의 경우 기질성 질환을 의심받기도 하였지만, 대개의 경우 초기에는 정신과를 통해 항우울제 등의 약물 치료를 받았다. 나. 초기의 신경과 증상 - 초기부터 기억장애나 지속적인 감각 장애 등이 나타나는 경우도 있지만, 명확한 신경학적 증상이 나타난 것은 평균적으로 증상 발생 후 평균 6개월(4-24.5개월) 정도이다. 가장 흔하게 나타난 증상은 다른 동반 증상 없이 나타난 팔 다리의 감각 이상 증상, 막, 통증과 함께 나타나기도, 없이 나타나기도 했다. 그 밖의 초기 증상으로 보고된 것들은 구음장애, 미각장애, 시야 혼탁이나 복시 등의 시각 증상 등으로, 류마치스과나 안과, 정형외과 등을 처음 찾은 환자들도 있었다. 다. 신경과 증상 - 가장 흔하게 나타나는 신경과 증상은 빠르게 진행하는 운동 실조증이며, vCJD로 진단 받은 모든 환자들에게서 운동 실조증과 이상 운동증이 있었다. 대개 발병 후 평균 6-8개월경에 나타났고, 일부 환자들에게서는 초기의 정신 증상을 보일 때부터 보행 시 균형장애가 있었으나, 정신과 약물에 의한 부작용으로 생각되어졌다.   운동 실조증이 심해지면서 환자들은 자주 넘어지게 되는데, 이러한 증상은 모든 환자들의 병력에서 나타났으나, 대부분 병이 많이 진행된 다음에 볼 수 있었다.   이상운동 증상으로는 근경련(myoclonus), 무도증(chorea), 근긴장 이상증(dystonia) 등이 있었고, 일부 환자의 경우에는 무도증상과 같이 안절부절못하는 증상이나 근긴장 이상증이 있다가, 팔다리의 전반적인 근경련증으로 진행하는 경우도 있었다.   그 외에 나타나는 신경과 증상으로는 전반적인 인지 기능장애, 소변 장애, 점진적인 운동력 상실, 외부자극에 대한 반응 감소, 무언증 등이 있고, 이러한 신경과 증상과 함께 망상이 흔하게 나타난다. 라. 후기의 증상 vCJD의 말기의 증상은 CJD와 비슷하여 인지장애가 점차 진행하여, 운동불능, 무언증의 상태가 되고 증상 발현 후 평균 14개월에 사망에 이르게 된다.     [두 질환(s-CJD/v-CJD)의 차이] 구 분 산발성 크로이츠펠트-야곱병 변종 크로이츠펠트-야곱병 원 인  - 원인불명(90%)의 퇴행성 뇌질환  - 광우병(BSE)에 걸린 소의 "SRM"식용 전파경로  - 잘 모름  - 경구, 기타 발병연령  - 사망 시 환자 평균 연령 60세  - 사망 시 환자 평균 연령 29세 사망시기  - 사망까지 평균기간 8개월  - 사망까지 평균기간 14개월 임상증상  - 초기에 신경학적 이상 증상을 보이고 빠르    게 악화됨.  - 초기에 정신과적인 증상이나 감각이상 등    의 증상을 보이고 신경학적 증상은 후기에    나타나는 경우가 있음. 유전자형 (PRNP codon 129 genotype)  MM 73%(39%)  VV 15%(11%)  MM 100% 진단절차  - 약 5~10% 환자는 가족력 보이며 아밀로이    드 형성 전구단백질을 암호화하는 20번 염    색체의 유전상 몇가지 돌연변이를 보임  - 전형적인 주기성 뇌파소견 보이지 않음  - MRI 소견상 양측성 시상베게 고신호 강도   보임            ※ SRM(특정위험물질)           광우병에 걸린 소에서 변형프리온이 검출되는 부위- 편도 및 회장원위부와 30개월령을 초과하는 뇌, 두개골, 눈, 척수〔국제수역사무국,OIE 규정〕